1. 预防房颤复发

决奈达隆对房颤电复律后患者具有明确预防房颤复发作用,其抗心律失常作用与用药剂量无相关性。DAFNE研究(Touboul P,Brugada J, Capucci A, et al. 2003)所针对的人群是持续性房颤患者,所有患者在电复律后分别给予决奈达隆400 mg、600 mg、800mg bid或安慰剂治疗。通过6个月随访发现,决奈达隆400 mgbid组患者房颤的再发时间显著延长(治疗组房颤复发时间平均为60 d,安慰剂组为5.3 d),600mg及800 mg bid组,房颤的复发率较400 mg bid组无明显差异。

决奈达隆可明确延长阵发性房颤患者窦性心律的维持时间。EURIDIS与ADONIS研究(Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al. 2007)所针对的人群为既往有房颤病史(3个月中至少发作过一次房颤或房扑)的窦性心律患者,采用决奈达隆400mgbid口服,与安慰剂相比,决奈达隆使12个月内房颤和房扑的再发风险分别下降21.6%(EURIDIS)和27.5%(ADONIS)。

决奈达隆在预防房颤复发方面明显优于安慰剂,但其抗心律失常效能与胺碘酮仍有差别。在DIONYSOS研究中(Sanofi Aventis. 2008),对房颤患者电复律后服用药物对比发现,决奈达隆组房颤复发率高于胺碘酮组(63.5% vs. 42.0%)。Piccini等(Piccini JP, Hasselblad V, Peterson ED, et al. 2009)对4项决奈达隆与安慰剂、4项胺碘酮与安慰剂及1项决奈达隆与胺碘酮对比的荟萃分析发现,在维持窦性心律治疗方面,胺碘酮优于决奈达隆。最近发表的对12项研究的5060例患者荟萃分析(Doyle JF, HoK M. 2009)发现,胺碘酮比安慰剂或一种控制心室率药物在维持窦性心律治疗上更有效,但胺碘酮治疗相关的副作用明显高于其他药物,因不良反应停药率明显增高。

目前共同观点认为,决奈达隆是中等强度的抗心律失常药物,在预防房颤复发治疗方面优于安慰剂,低于胺碘酮,药物相关不良反应及停药率均较低。

2. 控制房颤心室率

决奈达隆在控制房颤的心室率治疗方面安全、有效。ERATO(Davy JM, Herold M, Hoglund C, et al. 2008)是一项针对持续性房颤静息状态下心室率控制的研究,病例涉及欧洲9个国家的35个研究中心,治疗组口服决奈达隆400 mg bid,以安慰剂为对照,采用24 h动态心电图进行评价,随访发现决奈达隆组患者从治疗第14 d开始心室率明显减低,并一直持续到第6个月。而其他相关研究,如DAFNE研究、EURIDIS研究、ADONIS研究及ATHENA研究结果与ERATO研究结果相一致,提示决奈达隆具有良好的控制房颤心室率作用。

3. 对卒中发生的影响

决奈达隆可能对房颤患者卒中的发生产生影响。Connolly等(Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, et al. 2009)对ATHENA研究卒中分析表明,在应用抗凝或抗血小板药物条件下,应用决奈达隆400 mgbid可使卒中年发生风险从1.8%降至1.2%;治疗组缺血性卒中风险为年0.9%,两组年出血性卒中发生率相似(0.2%)。研究提示,在接受常规抗栓治疗前提下,决奈达隆可能会进一步减少房颤患者卒中发生风险。

最近Christiansen等(Christiansen CB, Torp-Pedersen C, Køber L. 2010)对既往7项有关决奈达隆研究(包括DAFNE、ADONIS、EURIDIS、ATHENA、ANDROMEDA、ERATO及DIONYSOS)回顾性分析发现,治疗组3439例患者中有54例(1.6%)发生卒中,对照组3048例患者中有76例(2.5%)发生卒中,并得出决奈达隆可减少房颤患者卒中发生的结论,其认为减少卒中的原因可能是与治疗组房颤的心室率减慢及血压降低(收缩压及舒张压均较对照组降低3mmHg)有关。

4. 相关心血管事件的临床分析

Hohnlose等(Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. 2009)对ATHENA研究的心血管事件分析发现,决奈达隆明显降低具有危险因素房颤患者(合并以下一个危险因素:年龄>70岁、高血压、糖尿病、中风病史或栓塞病史、左房大或左室射血分数<40%)的心血管疾病住院或死亡风险,使心血管病首次住院率降低26%,心血管死亡率降低29%,心律失常或猝死风险降低45%,全因死亡降低16%。这一研究结果极大地提升了人们对决奈达隆的兴趣,尤其是作为抗心律失常药物,决奈达隆是目前唯一可以改善患者预后的药物。特别值得关注的是,这种改善预后的作用并不局限于成功转复并维持窦性心律的患者,对于房颤转复未成功的患者,其所具有的独特的抗交感活性、扩张血管等作用仍然起到了重要的改善预后的作用。也就是说,虽然决奈达隆是作为抗心律失常药物进入临床的,但是其作用已经超越了抗心律失常本身。
最近一项荟萃分析(包括ERATO、DAFNE、EURIDIS、ADNOIS和ATHENA研究,共6157例患者)发现,决奈达隆对房颤、房扑患者心室率的控制及窦性心律的维持均有益,减少房颤和(或)房扑患者首次因心血管病因的住院时间、降低该类患者的死亡率、减少心血管事件及猝死(HohnloserS, Connolly S, Van Eickels M, et al. 2009)。虽然有研究表明严重心衰患者服用决奈达隆增加早期死亡率(死亡可能与心衰恶化相关),但荟萃分析仍然提示决奈达隆可减少具有危险因素的房颤患者心血管死亡率及住院率。
关于决奈达隆是否会增加心衰患者心血管事件的风险仍存在争议。ANDROMEDA研究(Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, et al. 2008)对NYHA心功能分级III~IV级的627例患者进行随访发现,在平均治疗2个月时,决奈达隆组较安慰剂组死亡明显增加,并发现死亡与治疗期间心衰恶化加重有关,而进一步随访发现两组死亡率在随访6个月后并无统计学差别。因此,对于严重心力衰竭的患者目前不建议应用决奈达隆。进一步的风险仍需要更多的研究加以明确。

5. 心血管以外的副作用

决奈达隆心血管以外的不良反应主要包括胃肠道的副反应、皮疹、一过性肌酐增高等。DAFNE研究证明高剂量决奈达隆患者因腹泻、恶心、呕吐等不良反应停药明显高于400mg bid(600 mg,800 mg bid组因不良反应过早停药者分别为22.6%和7.6%;400 mgbid为3.9%)。在ATHENA研究中(Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, et al. 2009),与安慰剂比较,400 mg bid决奈达隆组患者胃肠道不良反应、皮肤不良反应、血肌酐增加发生率均增高。
目前决奈达隆的所有研究均未见甲状腺、眼睛及肺脏的毒副作用,即使使用800 mg/d剂量(Touboul P, Brugada J, Capucci A, et al. 2003)也未出现甲状腺、眼睛以及肺脏损害的临床表现。