决奈达隆的分子结构与生物学效应基础研究

决奈达隆为无碘的苯并呋喃衍生物,母链苯并呋喃与胺碘酮相同。与胺碘酮相比,决奈达隆在侧链苯环3、5位上无碘原子,使其保持胺碘酮的多离子通道阻滞特性又克服了对甲状腺及肺脏的毒副作用(Naccarelli GV, Wolbrette DL, Khan M, et al. 2003)。应用决奈达隆后1~4h可达到最大血浆浓度,其与血浆蛋白结合率可超过98%(Dale KM, White CM. 2007)。该药消除半衰期为24 h,给药400 mg/d bid,5~7天后达到药物稳态水平(60~150ng/ml)。由于肝脏的首过效应,决奈达隆的生物利用度为15%,但与食物同服能提高2~3倍血药浓度。决奈达隆主要经肝脏的首过效应以及细胞色素P4503A4和CYP2D6酶促系统消除,仅约6%经肾脏清除,其血浆浓度不受肾功能影响(Damy T, Pousset F, Caplain H, et al. 2004;Ohyama K, Nakajima M, Suzuki M, et al. 2004)。

决奈达隆化学式:N,N-二丁基-3-(4-[2-丁基-5-甲基磺酰胺基]苯并呋喃-3-羰酰苯氧基)丙胺1. 心血管作用的基础研究
决奈达隆与胺碘酮相似,是一种多通道阻滞剂,具有I、II、III、IV类抗心律失常药物作用。Lalevee等(Lalevee N, Nargeot J, Barrere-Lemarie S, et al. 2003)通过细胞膜片钳技术研究发现,决奈达隆以剂量依赖的方式有效地阻断心房钠通道电子流。在0.3 µM浓度下,决奈达隆可以使23%的钠通道电子流阻滞,而在3 µM时可阻滞97%的钠通道电子流。通过对比研究发现,决奈达隆比胺碘酮能更有效地阻滞钠通道。Gautier等(Gautier P, Guillemare E, Marion A, et al. 2003)所进行的基础研究表明,决奈达隆通过阻断心脏K电子流和Na电子流,进而延迟复极时间,延长动作电位间期,具有潜在的抗心律失常疗效,而很少出现致心律失常作用。对于人体的心室肌细胞,3µM半抑制浓度的决奈达隆可以阻断快速激活延迟整流钾电流(IKr),而在10 µM半抑制浓度下,可有效阻断慢速激活IKr。此外,在0.18 µM半抑制浓度下,决奈达隆可以有效阻断L型钙通道(L-Ca)。Varro等(Varro A, Takacs J, Nemeth M, et al. 2001)对犬的心室肌细胞研究发现,决奈达隆10µM减少L-Ca通道的77%离子内流,同时减少97%的延迟整合钾离子通道IKr。这些发现都证明了决奈达隆是一种多通道的阻滞剂,可以有效阻滞INa、ICa(L)、IKr、IKs及IK1电流。

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