一、决奈达隆的结构及药代动力学特点

胺碘酮是目前临床用于治疗心律失常的代表药物,对于室性期前收缩、心房颤动或心房扑动等疾病的控制能起到很好的疗效。胺碘酮的副作用包括引起肝、肺、甲状腺和眼角膜等器官的不良反应,可谓美中不足。近几年,多项研究证实决奈达隆可能减少其副作用。

决奈达隆与胺碘酮在结构上非常相似(图1),不同点在苯环位置,决奈达隆比胺碘酮少了两个碘原子,而决奈达隆的苯环上增加了一个甲基磺胺基团。这种主体化学结构的类似性,决定了决奈达隆具有与胺碘酮类似的电生理作用。而其微小的改变,有可能直接影响两种药物对机体的药理学作用。研究发现,决奈达隆上多出的甲基磺胺基团,可以降低组织内肺毒性、眼毒性的聚集,并且还能够减少神经病变。与临床上对胺碘酮应用的总结相比,无论是在肺纤维化、皮肤光敏、视力影响方面,还是在减少亲脂性、缩短半衰期以及减少组织蓄积方面来看,都具有很大突破的可能。

 决奈达隆临床应用进展

另外,从决奈达隆的药代动力学研究来看,其药物特点在于无明显的性别差异。口服决奈达隆的生物利用度(非空腹)约为15%,当与食物同服时,Cmax 升高2~3倍;Vd约为2500~3440 L;其主要代谢系统是消化系统,在肝脏由CYP3A4代谢,84%从粪便排出,6%从尿排出。决奈达隆与胺碘酮最大的区别在于前者的半衰期明显较短,其Tmax(达峰时间)为3~6 h,t1/2β(半衰期)为27~31 h,与胺碘酮动辄上百天的半衰期相比,明显短很多,约4~8 d就可以达到稳态。

二、国内外相关临床研究

在这个循证医学年代,对于一个新的药物,我们除了了解它应有的药理作用之外,更重要的是通过循证医学证据,来支持它在临床上的应用。到目前为止,针对决奈达隆临床研究的评价都是在房颤领域。国内外针对决奈达隆对房颤再发预防的疗效及安全性的研究相对较多(图2),其中包括简单房颤患者,还有一部分是关于严重心衰患者的研究。

 决奈达隆临床应用进展

多重研究结果显示胺碘酮能够减少首次房颤/房扑的复发,无论是从EURIDIS和ADONIS两个研究的结果分别来看(图3),还是通过两组研究的对比结果来看(图4),都能够看出,决奈达隆相比于安慰剂能够明显减少首次房颤和首次房扑的复发。

 决奈达隆临床应用进展

 决奈达隆临床应用进展

因此,基于这些循证医学证据,2010年ESC房颤指南中将决奈达隆作为一个维持窦性心律的药物,并将其作为Ⅰ类推荐A级证据,这说明决奈达隆具有一定的节律控制作用。

三、决奈达隆临床应用安全性研究

决奈达隆作为胺碘酮类似物,其临床研究必定需要与胺碘酮的优势方面进行对比研究。DIONYSOS试验针对两者的安全性进行了相关研究,其主要终点事件是房颤/房扑复发,或无效,或不能耐受导致停药的联合终点情况。通过12个月的随访,决奈达隆组75%的患者达到主要终点,而胺碘酮组为59%,与决奈达隆组相比,胺碘酮组的主要安全性终点降低了20%,但无显著性差异(P=0.1291)。两者头对头的比较中,房颤复发和提前停药的联合终点,决奈达隆并不优于胺碘酮。但是由于无法耐受而导致的提前停药,决奈达隆组少于胺碘酮组(10.4% vs. 13.3%)。另外从细节上来看,排除胃肠道副反应,决奈达隆组比胺碘酮组显著降低了安全性终点39%(P=0.0021)。

作为房颤维持窦律的药物,从横向比较胺碘酮和其它药物抗心律失常的有效性和全因死亡,胺碘酮在房颤领域的疗效到目前为止一直列于榜首,而决奈达隆相比于其它药物,其疗效并不占有特别优势。

另外,从EURIDIS和ADONIS两项研究综合的耐受性和安全性看,治疗后出现的TEAE患者、严重TEAE患者、严重TEAE导致死亡及任何TEAE导致永久停药等不良事件(TEAEs)的发生率,安慰剂组与决奈达隆组并没有多大差别。这进一步证明了决奈达隆在抗心律失常中表现出来的安全性。

2010年ESC指南针对维持窦律药物选择的原则中特别提到,选用心律失常药物应首先考虑其安全性,其次才是疗效。所以指南提示虽然胺碘酮维持窦律的疗效更优,但由于其气管毒性,一般在其他药物(如决奈达隆)治疗失败或禁忌时才会选用。

四、决奈达隆对房颤患者终点事件的作用

决奈达隆作为抗心律失常领域一个重要新型药物,临床医师除了关注其抗心律失常的疗效,还要关心其能否改善心血管事件住院和全因死亡的复合终点事件。ATHENA试验将这个问题作为试验背景进行了相关研究。以往评价药物对于房颤的疗效,主要局限于心电图标准,即药物对于窦性心律的有效率。随着循证医学的发展,心律失常治疗理念发生变化。除了心律失常本身外,更关注诸如总死亡率是否降低,或是卒中事件是否下降,以及心衰、心肌梗死等硬性终点事件是否下降等。因此,对抗心律失常药物安全性的关注超过以往任何时期。而目前的抗心律失常药物在硬终点方面,或者没有系统评价,或者表现不佳。EURIDIS试验和ADONIS试验已经发现了决奈达隆能够减少死亡和心血管住院的趋势,而且美国FDA并没有批准单纯以心电图终点申请决奈达隆的注册,要求进行硬终点试验,这一要求创造了评价决奈达隆对心血管事件影响的机会。

ATHENA是一项多中心、多国、双盲随机对照试验。该试验对象为4628例最近有AF/AFL的患者,并且要求年龄≥75岁的患者合并或不合并其它心血管危险因素;年龄≥70岁的患者合并至少一项危险因素(高血压、糖尿病、既往卒中或TIA、LA≥50 mm;LVEF≤40%)。研究者将研究对象分为安慰剂组和决奈达隆组,其中决奈达隆组口服决奈达隆400 mg BID,随访时间要求达到12个月。试验的主要终点事件为服药后到第一次心血管住院或全因死亡的时间。研究目的是确定决奈达隆能否延缓全因死亡或心血管事件住院。令人欣慰的是,研究结果显示决奈达隆相比安慰剂明显减少了心血管事件住院和全因死亡的复合终点。决奈达隆作为一个抗心律失常药,成为第一个被证实能够改善心血管终点事件的药物。因此,临床医师对于决奈达隆寄予了很大期望。ATHENA试验成为房颤领域一项具有特别意义的研究。

在以往所进行的研究中,大多数是评价阵发性房颤,也有一部分是永久性房颤。针对这部分患者,发现有部分患者服用决奈达隆药物也存在降低心血管事件住院的趋势。因此促使了专家进行PALLAS试验,这个研究的目的是评价永久性房颤患者心血管终点事件的情况。该研究最初打算入选1万多例患者,但是入选至3000多例时,这项研究被提前终止。终止原因是发现,无论其主要终点事件(卒中、体循环栓塞、心梗以及心血管死亡)还是次要联合终点事件(全因死亡以及心血管事件住院),决奈达隆相比胺碘酮都发生了成倍升高的现象。

针对这两个试验截然不同的两个结果,专家开始对ATHENA和PALLAS两个试验的入选试验患者的类型产生了兴趣。最后从两组试验入选人群的对比中发现,首先两组试验患者的危险性存在很大差异:PALLAS研究中入选了更多的高危患者,而且大多是永久性房颤;而在ATHENA研究中更多的是阵发性房颤患者。结合这个结果,决奈达隆在2012年ESC房颤指南的推荐中被推荐为预防房颤复发,维持窦性心率中等有效的抗心律失常药物,并且提示决奈达隆不应用于永久性房颤患者。

五、决奈达隆相关临床研究的回顾

2009年,决奈达隆在美国经FDA批准上市。适应证描述为:“决奈达隆用于如下患者以降低其心血管事件住院的风险:阵发性或持续性房颤/心房扑动患者,近期出现过房颤/房扑发作且合并有心血管危险因素,无论当前为窦性心律或即将实施心脏复律”。并且在禁忌证中明确说明,不能用于NYHAⅣ级的心力衰竭患者或者近期有失代偿发作、有症状的心力衰竭患者。

截止到2010年11月份,全球大概有14万患者接受了决奈达隆的治疗。根据这14万患者的用药情况对决奈达隆的安全性进行了统计和分析,结果出现了数例肝功能损害的报告,经过分析,没有确切的信息证实或是排除这些患者的肝功能损害与决奈达隆存在因果关系。有1例致死性爆发性肝炎,其尸检确诊以及报告者认为与决奈达隆无关。另外也有少数严重病例,主要表现为肝细胞的损伤、转氨酶的升高或是罕见的胆汁性淤积肝炎,而在这些报告肝损害的患者中,有16%的患者存在同时服用他汀的情况。

虽然临床并没有确切的证据说明决奈达隆对于肝细胞存在损害,但是相关部门还是对此做出了反应。美国FDA在2011年1月14日发布信件,提醒服用决奈达隆的患者“应定期检查肝酶,尤其在开始治疗后6个月内”,还要求将决奈达隆潜在肝脏损伤的信息添加入说明书的“警告与注意事项”和“不良反应”章节。而欧洲在2011年1月21日发布信件,建议在开始决奈达隆治疗前,应进行肝功能检测,且在开始治疗6、9、12个月时,应重复肝功能检测,之后定期随访。

总 结

任何一种药物都需要在临床实践中长期接受考查,可能还会有新的疗效和安全性数据不断显现出来。就像胺碘酮一样,问世已经数十年,至今仍在不断被评价。决奈达隆的经历说明,上市前临床试验固然是必须的,但上市后进一步的疗效安全性评价更加重要。由于我国患者人群很大,新药的应用会非常广泛,需要大力提倡在我国进行所有药物的上市后评价。只有经过持久的考验,药物的定位才会更加清楚,适用的人群也将更加准确。